Mangel an menschlichem Wachstumshormon (HGH) bei Kindern: Studien

Therapie mit menschlichem Wachstumshormon bei Kindern ohne Wachstumshormonmangel

Da biosynthetisch gewonnenes menschliches Wachstumshormon (hGH) in großen Mengen verfügbar ist, wird versucht, das Wachstum kleiner Kinder zu fördern, die die „klassischen“ Kriterien für einen Wachstumshormonmangel (GHD) nicht erfüllen. Nach diesen Kriterien ist GHD ausgeschlossen, wenn die hGH-Spiegel gegenüber pharmakologischen Reizen einen bestimmten Wert überschreiten. Mehrere Studien haben gezeigt, dass eine Reihe kleiner Kinder, die nach diesen Kriterien keinen Wachstumshormonmangel aufweisen, durch die Behandlung mit hGH eine erhöhte Wachstumsrate aufweisen. Eine Subpopulation von Kindern mit klinischen Merkmalen von GHD, verzögertem Knochenalter und niedrigen Somatomedinspiegeln weist niedrige Spiegel an spontan ausgeschüttetem Wachstumshormon oder „bioinaktivem“ Wachstumshormon auf. Diese Kinder steigern ihre Wachstumsraten durch Substitutionsdosen von hGH. Bei anderen Kindern, deren Wachstumsstörung wahrscheinlich nicht durch eine Störung der Wachstumshormon-Somatomedin-Achse verursacht wird, werden gelegentlich Wachstumssteigerungen bei höheren hGH-Dosen beobachtet. Zukünftige Langzeitstudien müssen – unter sorgfältiger Berücksichtigung der Ethik solcher Ansätze – die Zusammenhänge zwischen der hGH-Dosis und sowohl Stoffwechsel- als auch Wachstumsreaktionen und Nebenwirkungen bei Kindern mit Kleinwuchs bewerten, um weitere Zielgruppen von Kleinwuchskindern genauer zu definieren werden von einer hGH-Therapie profitieren.

Die Wachstumshormonkaskade: Fortschritte und langfristige Ergebnisse der Wachstumshormonbehandlung bei Wachstumshormonmangel

Berücksichtigt werden die Kaskade des Wachstumshormons (GH) und die bemerkenswerten Fortschritte in unserem Wissen über seine Bestandteile in den letzten vier Jahrzehnten. Es ist nun über 40 Jahre her, dass menschliches Hypophysen-GH (Pit-hGH) gereinigt wurde und der erste Patient mit GH-Mangel, ein 17-jähriger Mann, erfolgreich mit Pit-hGH behandelt wurde. Der Mangel an Pit-hGH schränkte jedoch seine Verwendung und die Dosis ein, die Biowirksamkeit der Präparate variierte, und strenge Kriterien des GH-Mangels (GHD) wurden für die Patientenauswahl verwendet, darunter maximale immunreaktive GH-Plasmaspiegel nach provokativen Reizen von <3,5–5 ng/ ml, die Behandlung wurde nicht selten unterbrochen, das Durchschnittsalter für den Beginn der Behandlung lag häufig im späten Kindesalter (12–13 Jahre) und die Wachstumsdefizite waren schwerwiegend (Körpergröße –4 bis –6 SDS), und schließlich wurde die Pit-hGH-Therapie häufig abgebrochen, wenn … Mädchen erreichten eine Körpergröße von 1,70 m und Jungen eine Körpergröße von 1,75 m. Dennoch waren die Auswirkungen von Pit-hGH dramatisch; Der endgültige Körpergröße-SDS stieg bei isoliertem GHD auf etwa -2 SDS bei Jungen und -2,5 bis -3,0 SDS bei Mädchen und bei multiplem Hypophysenhormonmangel auf zwischen -1 und -2 SDS. Zwischen 1962 und 1985, als die Creutzfeldt-Jakob-Krankheitskrise ausbrach, stieg die Zahl der mit Pit-hGH behandelten Patienten mit GH-Mangel von etwa 150 auf über 3.000. Das Aufkommen von biosynthetischem Wachstumshormon (rhGH) und seine Verfügbarkeit zur Behandlung einer großen Anzahl idiopathischer Wachstumshormon-defizienter Kinder (die minimale Prävalenzrate liegt in den USA und im Vereinigten Königreich zwischen 1 von 3.400 und 4.000) veränderte dieses Bild im Jahr 1985 dramatisch. Das ist es Schätzungen zufolge waren oder werden derzeit mehr als 60.000 Patienten behandelt. Mit der rhGH-Behandlung beträgt die erreichte mittlere Körpergröße (SDS) bei Erwachsenen jetzt etwa -1,0, und nach unserer Erfahrung mit der Behandlung von Patienten unter 4 Jahren kann die Endgröße die Zielgröße überschreiten. Es ist mittlerweile anerkannt, dass (a) die Ersatzdosis von rhGH zwischen 0,175 und 0,35 mg/kg/Woche liegt und individuell angepasst werden sollte; (b) die Aufteilung dieser Dosis auf 6 oder 7 tägliche subkutane Injektionen ist wirksamer als die Gabe der gleichen Gesamtdosis in drei wöchentlichen Portionen, und (c) die endgültige Körpergröße korreliert signifikant mit dem chronologischen Alter vor der Behandlung, dem Körpergröße-SDS und der voraussichtlichen Erwachsenengröße sowie der Therapiedauer , Geburtslänge, in einigen Studien Körpergröße, SDS und Alter zu Beginn der Pubertät, Gewicht und Serum-GHBP (ein Indikator für die GH-Rezeptormasse). Die frühzeitige Erkennung von GHD ist für ein optimales Ergebnis bei der Körpergröße unerlässlich. Die rhGH-Behandlung sollte bei Kindern mit dokumentierter GHD nicht verzögert werden. Je größer das Höhendefizit, desto geringer ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Zielhöhe erreicht wird. GHD muss bei Kindern mit organischem Hypopituitarismus früher erkannt werden, sei es aufgrund einer Entwicklungsstörung, einer Neoplasie, Strahlung, eines Kopftraumas oder einer ZNS-Infektion. Eine frühe rhGH-Therapie bei neonatalem Hypopituitarismus hat zu hervorragenden Wachstumsreaktionen geführt. Da die Höhenprognose bei isolierter GHD (insbesondere bei Mädchen) nicht so gut ist wie bei GHD im Zusammenhang mit Gonadotropinmangel, sollte bei ausgewählten Patienten mit isolierter GHD die Verwendung von LHRH-Agonisten zur Verzögerung der Pubertät oder von starken Aromatasehemmern zur Verzögerung der Skelettreifung in Betracht gezogen werden. Wenn die Wachstumsreaktion auf rhGH geringer ausfällt als vorhergesagt, muss Folgendes berücksichtigt werden: (a) schlechte Compliance; (b) unsachgemäße Vorbereitung von rhGH zur Verabreichung oder fehlerhafte Injektionstechniken; (c) der Zeitpunkt der Verabreichung; (d) die Glukokortikoiddosis beim Patienten mit ACTH-Mangel; (e) okkulte Hypothyreose; (f) unzureichende Ernährung; (g) eine chronische Krankheit; (h) neutralisierende Antikörper gegen rhGH und (i) die falsche Diagnose. Die Haupttodesursache (ohne Zusammenhang mit der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit oder einem ZNS-Neoplasma) ist eine Nebennierenkrise und Hypoglykämie bei Kindern mit GH- und ACTH-Mangel. Schwerwiegende Nebenwirkungen der rhGH-Behandlung bei Kindern sind selten und umfassen idiopathische intrakranielle Hypertonie, Epiphysenverrutschung des Oberschenkelknochens und akute Pankreatitis.

Tägliche subkutane Verabreichung von menschlichem Wachstumshormon bei Kindern mit Wachstumshormonmangel

An einer prospektiven Studie nahmen 16 Kinder (10 Jungen, 6 Mädchen) teil, die seit einigen Jahren zwei- oder dreimal wöchentlich intramuskuläre Injektionen mit menschlichem Wachstumshormon (hGH; Crescormon Kabi Vitrum) erhielten. Die wöchentliche Menge an hGH (8, 12 oder 16 IE) wurde bei jedem Kind gleich gehalten, jedoch in tägliche (7) sc-Injektionen vor dem Schlafengehen aufgeteilt. Die Wachstumsrate stieg bei allen Kindern im ersten Jahr unter subkutaner täglicher hGH-Behandlung (5,3 bis 7,4 cm/Jahr; 1,95 bis 4,27 SDS). Diese erhöhte Wachstumsrate hielt im zweiten Jahr bei täglicher sc-hGH-Behandlung nicht an, eine erhöhte Wachstumsrate hielt jedoch im zweiten Jahr bei täglicher sc-hGH-Behandlung nicht an, es wurde jedoch eine erhöhte vorhergesagte Endgröße festgestellt. Das Plasmaprofil von hGH wurde verfolgt: injiziertes hGH führte meist zu einem hohen (200 mU/l) Plasmaspiegel von einigen Stunden (große intra- und interpatiente Variation), und sc injizierte hGH ergab einen niedrigeren maximalen Spiegel von längerer Dauer (breite interpatiente). Variation). Die tägliche sc-Gabe mit hGH wurde von den Kindern und ihren Eltern äußerst gut angenommen und es wurden keine GH-Antikörper oder andere Nebenwirkungen festgestellt. Als Alternative zur Behandlung von Kindern mit GH-Mangel empfehlen wir die tägliche sc-Injektion von hGH.

Ein Versuch, die Ersatzdosis von menschlichem Wachstumshormon bei der Behandlung von Kindern mit Wachstumshormonmangel zu bewerten

Bei 25 Patienten mit hGH-Mangel, die über einen langen Zeitraum mit hGH behandelt worden waren, wurde die Art der hGH-Verabreichung von der herkömmlichen Methode (0,3–0,5 IE/kg/Woche, in zwei oder drei aufgeteilten Dosen, intramuskulär) auf die tägliche subkutane Verabreichung umgestellt Injektion zwischen 19:00 und 21:00 Uhr mit einer Dosis von 0,46 +/- 0,07 IU/kg/Woche (entspricht 14,7 +/- 2,0 IU/m2/Woche). Nach 1–3 Monaten dieser neuen Art der hGH-Verabreichung wurden um 09:00 Uhr nach dem Fasten über Nacht Blut- und Urinproben entnommen. Blutzucker, Plasmainsulin, Plasma-IGF-1 und Plasma-Gesamt-IGF (nach der Extraktion) wurden in Blutproben analysiert. IGF-1 und hGH wurden in Urinproben gemessen. Diese Messungen deuteten darauf hin, dass die untersuchte Dosis nahe an einer Ersatzdosis lag, aber möglicherweise etwas höher als die genaue Ersatzdosis war.

Erhöhte Wachstumsrate nach der Umstellung auf die tägliche sc-Verabreichung von drei wöchentlichen im-Injektionen von hGH bei Kindern mit Wachstumshormonmangel

Die Wirkung häufigerer (täglicher) Injektionen von menschlichem Wachstumshormon (hGH) auf die Wachstumsrate wurde bei 16 Kindern mit Wachstumshormonmangel (12 Jungen, 4 Mädchen) über einen Zeitraum von zwei Jahren untersucht. Alle waren zuvor zwei- bis dreimal wöchentlich mit einer intramuskulären Injektion von hGH behandelt worden, und bei der Mehrzahl der Patienten wurde eine nachlassende Wachstumsreaktion beobachtet. Für eine wöchentliche Gesamtdosis von 12 IU hGH wurde eine tägliche Dosis von 2 IU nachts vor dem Schlafengehen sc injiziert. Wir haben gezeigt, dass diese Dosierung das durchschnittliche nächtliche hGH-Profil im Plasma imitiert. Die Wachstumsreaktion auf die im-Behandlung betrug 5,2 ± 1,2 cm/Jahr (SD) bei Jungen und 5,4 ± 0,9 cm/Jahr bei Mädchen. Im ersten Jahr der sc-Behandlung war ein deutlicher Anstieg auf 7,9 ± 2,7 cm bei Jungen und 6,3 ± 2 cm bei Mädchen zu beobachten. Im zweiten Jahr war die Wachstumsreaktion bei Jungen noch deutlich erhöht (7,2 +/- 1,9 cm). Das Knochenalter war weiter fortgeschritten und die Dauer der vorherigen Im-Behandlung war bei Mädchen länger (6,7 vs. 3,6 Jahre), was möglicherweise die Hauptursache für die nachlassende Reaktion im zweiten Jahr ist (4,7 +/- 1,3 cm/Jahr). Während der Behandlung trat bei 9 Kindern eine Pubertätsentwicklung auf. Allerdings wurden bei diesen Kindern nicht die höchsten Wachstumsraten festgestellt. Das Fehlen von Antikörpern gegen hGH und lokale Reaktionen an der Injektionsstelle sind ein Beweis für die Sicherheit der Behandlung, die von den Kindern sehr gut angenommen wurde. Tägliche sc-Injektionen stellen somit eine wirksame Alternative zu herkömmlichen intramuskulären Injektionen dar und sorgen für eine hohe Akzeptanz bei Kindern mit Wachstumshormonmangel.

Die Auswirkung der Injektionshäufigkeit menschlicher Wachstumshormone auf die lineare Wachstumsrate

hGH wird seit fast 30 Jahren zur Behandlung von Kindern mit hGH-Mangel eingesetzt. Das optimale Behandlungsschema ist jedoch noch unbekannt. Im Allgemeinen erfolgte die Verabreichung durch 2 oder 3 intramuskuläre Injektionen/Woche und die wöchentliche Gesamtdosis betrug 0,3–0,5 IE/kg. Es ist bekannt, dass viele Faktoren die Wirkung der Behandlung beeinflussen, beispielsweise die Dosis und das Alter des Kindes. In Tierversuchen wird die optimale Wachstumsrate erreicht, wenn die physiologische Pulsfrequenz des Wachstumshormons simuliert wird (dh intravenöse Infusionen des Wachstumshormons alle 3 Stunden bei der Ratte). Beim Menschen treten optimale Wachstumsraten bei Kindern auf, bei denen die spontane Sekretion von hGH mit vielen Spitzen (Pulsen) hoher Amplitude verbunden ist. Bei Kindern mit hGH-Mangel erhöht sich die Wachstumsrate, wenn die wöchentliche hGH-Dosis täglich statt zwei- bis dreimal pro Woche verabreicht wird, wodurch die körpereigene Hormonverwertung optimiert wird. Das hGH-Plasmaprofil nach täglichen subkutanen hGH-Injektionen unterscheidet sich jedoch von den hGH-Plasmaprofilen normal wachsender Kinder, bei denen die hGH-Sekretion episodisch mit vielen scharfen Impulsen tagsüber und nachts erfolgt. Ob die Simulation normaler hGH-Plasmaprofile die Wachstumsrate bei Kindern mit hGH-Mangel erhöht und ihre Erwachsenengröße normalisiert, bedarf weiterer Untersuchungen.